Abb. 1: Perzentile für den Body-Mass-Index (BMI) für Mädchen im Alter von 0 bis 18 Jahren (Quellenhinweis: nach Kromeyer-Hauschild K et al., Monatsschr. Kinderheilkd.; 2001)

Definition des metabolischen Syndroms

Der Begriff des metabolischen Syndroms wurde vor gut 20 Jahren eingeführt. Es fiel ein gemeinsames Auftreten von Hyperinsulinämie sowie verschiedenen kardiovaskulären Risikofaktoren auf. Durch die Veränderung der Ernährungsgewohnheiten mit „Fastfood“, kalorischen Zwischenmahlzeiten und vermehrtem Bewegungsmangel von Kindern und Jugendlichen, wird das metabolische Syndrom auch in dieser Altersgruppe zu einem zunehmenden Problem. Nach den Kriterien der International Diabetes Federation (IDF) von 2005 liegt ein Metabolisches Syndrom vor, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:

• abdominelle Fettverteilung (central obesity), das heißt: Taillenumfang > = 80 cm und Vorliegen von zwei der folgenden vier Kriterien:
  • Nüchternblutzucker > = 100 mg/dl
  • Blutdruck systolisch > = 130 mmHg oder diastolisch > = 85 mmHg
  • HDL-Cholesterin < 50 mg/dl
  • Triglyzeride > = 150 mg/dl

Diese Kriterien sind für erwachsene Menschen ausgelegt, nicht für Heranwachsende. Eine einheitliche Definition gibt es derzeit nicht. Es wird diskutiert, ob der Bauchumfang ein valides Kriterium für Jugendliche darstellt oder besser der BMI herangezogen werden sollte (Mancini, 2009). In der Regel wird nur festgestellt, dass ein Kind oder Jugendlicher übergewichtig ist. Es wird nicht regelhaft überprüft, ob schon eine gestörte Glukosetoleranz beziehungsweise eine Insulinresistenz vorliegen. Auch auf eine mögliche Hypertonie, eine Dyslipidämie oder Hyperurikämie wird selten untersucht. Durch die steigende Prävalenz der Adipositas werden wir aber mit den Folgen zunehmend in einem viel früheren Alter konfrontiert sein.

Definition des polyzystischen Ovarsyndroms (PCOS)

Das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) gilt als eine Erkrankung, die bei etwa fünf bis zehn Prozent der geschlechtsreifen Frauen auftritt (Dunaif, 1997). Es existieren unterschiedliche Empfehlungen zu den diagnostischen Kriterien. Charakterisiert wird es zum Beispiel nach den Rotterdam- Kriterien durch Zyklusstörungen, Androgenisierungserscheinungen, Hirsutismus und/oder eine Hyperandrogenämie, wobei zudem eine Assoziation mit polyzystischen Ovarien besteht. Die Diagnosestellung ist aber nicht von der Sonografie abhängig. Letztendlich ist das PCOS eine Ausschlussdiagnose, nachdem sich keine anderen Ursache, wie zum Beispiel ein heterozygotes adrenogenitales Syndrom, für die Hyperandrogenämie finden ließ. Mit steigender Tendenz wird bereits im Jugendalter der Verdacht auf ein PCOS bei Zyklusunregelmäßigkeiten und vermehrter Behaarung oder Akne geäußert. Mehr als die Hälfte der Jugendlichen mit PCOS weisen ein metabolisches Syndrom mit Adipositas, Insulinresistenz und Hypercholesterinämie auf (Vural et al., 2005). Die Inzidenz für Adipositas und ihre Folgen dürfte mittlerweile im Jugendalter höher liegen als bei Erwachsenen (Bekx et al., 2010): So findet sich ein PCOS bei bis zu einem Fünftel aller adipösen Mädchen ab dem 14. Lebensjahr. Die betroffenen jugendlichen Mädchen leiden dabei besonders unter dem Hirsutismus. Der sonografische Nachweis polyzystischer Ovarien spielt wie erwähnt in der Diagnostik eine untergeordnete Rolle. Sie finden sich häufig als Folge einer Hyperandrogenämie. Bei Mädchen mit androgenitalem Syndrom sehen wir sie bei etwa 75 Prozent unserer Patientinnen. Auf der anderen Seiten fanden sich bei 12 von 22 Adoleszentinnen (11 bis 18 Jahre) vergrößerte Ovarien. Davon hatten fünf subklinische Veränderungen ohne Hyperandrogenämie. Keine Patientin hatte ein klassisches PCOS. Somit liegt es nahe, dass es sich hier um Normvarianten handelt. Es ist unklar, ob hieraus ein Risiko für spätere anovulatorische Zyklen resultiert (Mortensen et al., 2006).

Insulin – das Verbindungsglied zwischen metabolischem Syndrom und PCOS

Gemeinsam ist dem metabolischen Syndrom und dem PCOS eine Insulinresistenz. Dieser Begriff ist irreführend, denn es besteht keine Resistenz, sondern eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegen Insulin. Die daraus resultierende Hyperinsulinämie verstärkt die vorbestehende Hyperandrogenämie. Insulin bedingt einerseits eine Steigerung der ovariellen Androgenproduktion durch direkte Erhöhung der Cytochrom P-450c17a-Aktivität (Nestler u. Jakubowicz, 1996). Dadurch wird Progesteron über mehrere Schritte in Testosteron umgewandelt. Insulin bedingt andererseits eine vermehrte hypophysäre LH-Freisetzung und damit eine Verschiebung des LHs gegenüber FSH (LH-Dominanz). Dies wird mit einer Störung der Follikelreifung in Verbindung gebracht. In experimentellen und klinischen Studien konnte umgekehrt gezeigt werden, dass Androgene eine milde Insulinresistenz bedingen können, die mit einer Hyperinsulinämie vergesellschaftet ist (Dunaif, 1997), so dass hier ein sich selbst verstärkender Circulus vitiosus entsteht. Diese Erkenntnisse waren die Grundlage für die Planung neuer Therapieansätze zur Behandlung des PCOS mit den „Insulinsensitizern” Metformin und Troglitazon. Es konnte eine Verbesserung des Insulinmetabolismus, eine Senkung des Testosteron- und LH-Spiegels, eine Erhöhung des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) sowie Regulation des Menstruationszyklus gezeigt werden (Abb. 2).

Abb. 2: Darstellung der Abläufe im Glukose-Insulin-Haushalt. Das Missverhältnis von Bewegung und Nahrungszufuhr führt je nach genetischer Disposition zum Übergewicht. Die viszerale Fettmasse nimmt zu. Durch Zufuhr von Glukose steigt das Insulin, dass durch eine Insulinresistenz länger im Kreislauf zirkuliert und damit vermehrt von Fettzellen, anstatt anderen Körperzellen aufgenommen werden kann. Durch die Lipolyse und Freisetzung von Adipozytokinen sowie freien Fettsäuren wird die Insulinresistenz verstärkt und Glukoseverwertung zunehmend gestört. Die Insulinunempfindlichkeit der Leber führt über die Glukoneogenese, so dass ein Teufelskreis mit steigenden Insulinwerten und sekundär auch steigendenGlukosewerten in Gang gesetzt wird.

Erfahrungen aus der kinderendokrinologischen Sprechstunde am Beispiel von zwei Mädchen

Fallbeispiel 1
Ein knapp 17-jähriges Mädchen stellt sich aufgrund einer primären Amenorrhö vor. Die Körperhöhe beträgt 162 cm, das Körpergewicht 87 kg, der BMI 33,2 kg/m², Bauchumfang 102 cm, adulter Status, keine Akanthosis nigricans, leicht vermehrte Primärbehaarung. Die systolischen Blutdruckwerte liegen bei dem aufgeregten Mädchen systolisch wiederholt über 140 mmHg. Sonografisch stellen sich die Ovarien mäßig vergrößert (10 bis 14 ml) dar, wobei der adulte Uterus nur ein schmales Endometriumband aufweist. Die Laborwerte sind in Tab. 1 dargestellt. Im oralen Glukosetoleranztest (OGTT) [7 ml/kg, entsprechend 1,75 mg Glukose/kg, maximal 300 ml] messen wir folgende Blutzucker- und Insulinwerte: HBA1c = 5,3 Prozent; HBA1CIF = 34 mmol/mol; Blutzuckerwert 93 mg/dl basal, 173 mg/dl nach 60 min., Blutzuckerwert 135 mg/dl nach 120 min.; Insulin basal 21,0 mIE/l, Insulin nach 60 min. > 500 mIE/l, Insulin nach 120 min. 206,8 mIE/l.

Fallbeispiel 2
Ein Mädchen, 16 Jahre und 4 Monate alt, kommt mit ihrer Mutter aufgrund einer ständig zunehmenden Behaarung in die Sprechstunde. Die Periode sei zwar unregelmäßig, stellt aber kein Problem dar. Die letzte Blutung erfolgte ungefähr drei Monate vor der Vorstellung und war sehr lang. Klinisch weist das Mädchen bei adultem Status einen BMI von 29 kg/m² sowie einen Bauchumfang von 81 cm auf, zeigt eine ausgeprägte Akanthosis am Hals, den Leisten und Achselhöhlen. Am Bauch, Busen und den Oberschenkeln fallen Striae distensae auf. Weiterhin besteht eine gesichts- und nackenbetonte Akne sowie ein Hirsutismus. Sonografisch stellt sich das innere Genitale unauffällig dar. Der Uterus weist ein deutliches Endometriumband auf. Der Blutdruck liegt bei 142/87 mmHG. Es werden Laborwerte erhoben (Tab. 1) und ein oraler OGTT mit folgenden Blutwerten durchgeführt: HBA1c = 6,2 Prozent; HBA1CIF = 44 mmol/mol; Blutzuckerwert 98 mg/dl basal, 210 mg/dl nach 60 min., Blutzuckerwert 182 mg/dl nach 120 min.; Insulin basal = 24,7 mIE/l, Insulin nach 60 min. 353 mIE/l, Insulin nach 120 min. 487 mIE/l.

Therapie und Vorgehen bei metabolischem Syndrom und PCOS am Beispiel der aufgezeigten Fälle

Bei beiden Mädchen finden sich definitionsgemäß ein metabolisches Syndrom und ein PCOS. Die Diagnose PCOS darf erst gestellt werden, wenn andere Ursachen für die Hyperandrogenämie ausgeschlossen sind. So gehört in die Diagnostik bei unseren beiden jungen Frauen auch der ACTH-Test, um ein adrenogentiales Syndrom nicht zu übersehen.

Checkliste PCOS

• Anamnese (Regelkalender, Hinweise auf Enzymstörung der NNR, Familienmitglieder konsanguin?, familiäre Belastung?)
• Körperhöhe, Körpergewicht, BMI, Bauchumfang (!)
• Untersuchung mit Blick auf Akanthosis nigricans, Virilisierung
• Sonografie inneres Genitale von abdominell mit gut gefüllter Blase bei intaktem Hymen
• Blutdruckmessung
• OGTT mit Bestimmung der Insulinwerte
• Hyperandrogenämie? (Ausschluss adrenaler Enzymdefekt, Cushing-Syndrom, exogene Steroidzufuhr, androgenproduzierender Tumor, Ausschlussdiagnose PCOS)
• Cholesterin- und Triglycerinwerte

Bewegung und Gewichtsreduktion

Im Vordergrund sollte die Beratung der Mädchen über mögliche Folgeerkrankungen der Adipositas stehen. Wichtig ist es, den Mädchen einen Weg aufzuzeigen, wie sie ihr Gewicht reduzieren können. Nur wenn Jugendliche auch wirklich wollen, kann etwas bewegt werden. Hierzu gehören die Umstellung der Ernährung nach einer professionellen Beratung, das Weglassen von Zwischenmahlzeiten, ausschließliches Wasser trinken sowie vor allem eine Steigerung der Bewegung im Alltag.

Hyperinsulinämie

Bei beiden Mädchen findet sich eine ausgeprägte Insulinresistenz, in deren Folge sich bereits bei Patientin 2 ein Diabetes mellitus vom Typ 2 herausgebildet hat. Beide Mädchen profitieren von einer Metforminbehandlung. Metformin ist zugelassen zur Therapie des Typ-2-Diabetes, nicht jedoch für die Therapie des PCOS. Deshalb muss in diesen Fällen die Verschreibung über ein Privatrezept mit Aufklärung über den Off- Label-Use erfolgen. Häufig hilft die Metformingabe, Gewicht abzunehmen. Aufgrund der Nebenwirkungen wie Blähungen und Durchfall, empfehlen wir die einschleichende Therapie mit 500 mg abends. Danach steigern wir auf zweimal täglich 500 mg und erhöhen erst nach Kontrolle der Werte nach drei bis sechs Monaten auf zweimal 850 mg bis maximal zweimal 1000 mg. Es sollten nach vier Wochen sowie danach alle drei Monate Kontrollen der Leber- und Nierenwerte erfolgen.

Zyklusregulation

Aufgrund der primären Amenorrhö bei Patientin 1 würden wir zum Endometriumschutz, und unter der Vorstellung eines lokalen Estrogenmangels, zusätzlich ein orales Kontrazeptivum (OC) empfehlen. Vorteilhaft könnten aufgrund der geringen androgenen Nebenwirkungen Präparate mit Drospirenon, Dienogest oder Chlormadinonacetat (CMA) als Gestagenkomponente wirken. Da Patientin 2 sehr unter dem Hirsutismus leidet, wäre ein Präparat mit einer stärkeren antiandrogenen Wirkung, wie beispielsweise mit Cyproteronacetat, angezeigt. Da Ethinylestradiol (EE) nicht nur ein potenziell negativer Einfluss auf den positiven antiandrogenen Effekt nachgesagt wird, sondern auch den Appetit steigert, ist eine individuelle Rezeptur mit zum Beispiel 0,025 ?g Ethinylestradiol/ 5 mg Cyproteronacetet in Erwägung zu ziehen. Letztendlich muss die Wahl des OC individuell getroffen werden. Prospektive Studien, welche Präparate günstig im Zusammenspiel mit einer erhöhten Insulinresistenz stehen, gibt es leider nicht.

Fazit für die Praxis

Nicht nur aufgrund der Adipositas, sondern auch aufgrund der Hypercholesterinämie und Dyslipidämie ist eine gezielte Ernähungsberatung notwendig. Eine medikamentöse Behandlung käme erst nach erfolgloser Senkung der Werte und nach frühestens sechsmonatiger Umstellung des Essverhaltens infrage. Bei Bestätigung von erhöhten Blutdruckwerten sollte eine Vorstellung bei einem Kardiologen/dem Hausarzt erfolgen, der in einer 24-Stunden-Blutdruck- Messung überprüft, ob wirklich ein arterieller Hypertonus vorliegt. Nicht selten sind die Mädchen in der Praxis sehr aufgeregt, dass hier per se ein erhöhter Blutdruck nachzuweisen ist. Mädchen mit metabolischem Syndrom und PCOS sollten alle drei Monate kontrolliert und die Therapie überdacht werden.

Literaturhinweis: Literaturliste auf Anfrage bei der Redaktion erhältlich
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Korrespondenzadresse:

PD Dr. med. Annette Richter-Unruh
Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Endokrinologikum Ruhr
Alter Markt 4
44866 Bochum
E-Mail: annette.richterunruh@noSpam.endokrinologikum.com