Fachwissen

Antiandrogene bei Jugendlichen mit PCOS

Auswirkung auf Knochendichte und Knochengeometrie

von PD Dr. med. Susanne Bechtold-Dalla Pozza, Prof. Dr. med. Robert Dalla Pozza, Stephanie Putzker, Dr. med. Julia Roeb, Matthias Buckl, Dr. med. Claudia Weißenbacher, Prof. Dr. med. Heinrich Schmidt (alle Pädiatrische Endokrinologie, Dr. von Haunersches- Kinderspital der LMU München)

aus korasion Nr. 1, Februar 2013

Das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) zählt zu den endokrinen Differenzialdiagnosen bei der Abklärung von Zyklusstörungen. Es ist charakterisiert durch chronische Anovulation, relativ hohe Estradiolwerte, sehr hohe Androgenspiegel und eine hohe Rate an Patientinnen mit Insulinresistenz: Mehr als 60 Prozent sind übergewichtig oder adipös. An klinischen Zeichen finden sich vermehrtes viszerales Fettgewebe, reduzierte Muskelmasse, Hirsutismus und Akne. Bei Jugendlichen mit PCOS steht gegenwärtig keine etablierte Therapie zur Verfügung.

Frauen mit Amenorrhö zeigen eine verminderte Knochenmineraldichte (BMD) im Vergleich zu normal menstruierenden Frauen aufgrund des Estrogenmangels. Trotz zum Teil widersprüchlicher Daten scheint die Knochenmasse bei Frauen mit PCOS normal oder sogar gesteigert zu sein. Dies mag Folge des erhöhten Body Mass Index (BMI), höherer Estrogen- und Androgenspiegel sein. Auch der Hyperinsulinismus und die Insulinresistenz konnten in Studien mit höherer Knochenmasse in Verbindung gebracht werden.

Hypothese: Verminderte Knochenstabilität

Studien aus der Arbeitsgruppe Ibanez et al. beschreiben bei Jugendlichen mit PCOS eine Abnahme der Fettmasse, eine Besserung des Hyperandrogenismus sowie eine Abnahme anovulatorischer Zyklen unter der Kombinationsbehandlung mit niedrig dosiertem Flutamid, Metformin und dem antiandrogenen Kontrazeptivum Ethinylestradiol (EE)/Drospirenon (DRSP). In der Pubertät kommt es zu einer erheblichen Steigerung der Knochenmasse. Menstruelle Dysfunktion, Hyperandrogenismus und mögliche therapeutische Schritte könnten die Zunahme der Knochenmasse beeinflussen. In der Literatur finden sich keine Daten zur Auswirkung verschiedener Therapieansätze auf die Knochendichte und Knochengeometrie bei Jugendlichen mit PCOS. Was also ist die Folge einer therapeutischen Intervention mit Metformin und Antiandrogenen auf die Knochenentwicklung bei jungen Frauen mit PCOS? Wir hypothetisierten, dass durch die Reduktion der Androgenspiegel die periostale Knochenapposition vermindert ist, was zu einer reduzierten Gesamtquerschnittsfläche und damit Knochenstabilität führen könnte.

Patientenrekrutierung und Methode

Wir untersuchten bei Jugendlichen mit PCOS den Effekt verschiedener Behandlungsoptionen auf die Knochenmineraldichte und die Knochengeometrie mittels pQCT. Diese retrospektive Analyse umfasste 38 Patientinnen (mittleres Alter bei Beginn 14,96 ± 1,42 Jahre; Bereich 12,4 bis 18,04 Jahre). Der mittlere BMI war erhöht mit 27,05 ± 5,05 kg/m2 (Bereich 20,00 bis 41,43). Als diagnostische Kriterien für ein PCOS wurden herangezogen: Hyperandrogenismus mit Hirsutismus (Ferriman Gallway-Score über 8), erhöhte Androstendionwerte (> 268 ng/dl) oder Testosteronspiegel (> 50 ng/dl) oder ein freier Androgenindex über sechs und ein Hyperinsulinismus in einem zweistündigen oralen Glukosetoleranztest (oGTT), definiert als maximaler Insulinspiegel uber 84 ƒÊU/ml. Ein nicht klassisches adrenogenitales Syndrom (AGS) wurde ausgeschlossen.

Bei Untersuchungsbeginn stand keine der Patientinnen unter Therapie mit oralen Kontrazeptiva (OC) oder Medikamenten mit bekanntem Einfluss auf die Knochenentwicklung, den Zuckerhaushalt oder die adrenale und gonadale Funktion. Der HOMA-Index . Nüchternglukose (mmol/l) x Nuchterninsulin (pmol/l))/135 - und der Insulinsensitivitäts-Index (ISI) nach Matsuda - 10 000/Wurzel aus (Nüchternglukose x Nüchterninsulin) x (durchschnittliche Glukose x durchschnittliche Insulinkonzentration während des oGTT) - wurden berechnet. Eine Insulinresistenz lag bei einem HOMA-Index über 2,5 und ISI unter fünf vor. Nach einem ausführlichen Aufklärungsgespräch wurde den Patienten eine off label-Therapie entweder mit Metformin (850 mg zweimal taglich) (n = 17) oder Metformin in Kombination mit einem monophasischen antiandrogenen OC und niedrig dosiertem Flutamid (62,5 mg) (n = 21) offeriert. Die Patientinnen wurden in einem mittleren Alter von 16,84 ± 1,41 Jahren erneut untersucht. Bei allen lag ein Tannerstadium B4 oder B5 vor, die Wachstumsgeschwindigkeit der vorausgegangenen sechs Monate betrug < zwei cm/Jahr als Zeichen des baldigen Erreichens der Endgröße.

Die Ergebnisse der Knochendichtemessung mittels peripherer quantitativer Computertomografie (pQCT) wurden mit denen der DONALD-Studie (DOrtmund Nutritional and Anthropometric Longitudinally Designed), ein deutsches Referenzkollektiv, verglichen. Die Messungen erfolgten am nichtdominanten Unterarm an einem typgleichen Messgerät (XCT 2000) und nach dem gleichen Protokoll. Die Berechnung der Z-Werte erfolgte anhand der publizierten Referenzwerte. Zum Zeitpunkt des oGTTs erfolgte eine Bestimmung der Routineblutwerte, der Nüchternglukose sowie der endokrinen Parameter.

Statistik

Die Daten der Patientinnen wurden mit alters- und geschlechtsgleichen Referenzen verglichen und in entsprechende Z-Werte umgerechnet. Zur Bestimmung von signifikanten Unterschieden im Vergleich zum gesunden Referenzkollektiv wurde die Differenz des mittleren Z-Wertes zu null errechnet. Zum Vergleich innerhalb der Patientenpopulation und zwischen den beiden Messzeitpunkten setzten wir den Student t-test oder den Mann-Whitney U-Test ein, in Abhängigkeit der Normalverteilung des jeweiligen Parameters. Zur Vereinheitlichung sind die Ergebnisse als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Ein statistisch signifikantes Ergebnis lag bei einem zweiseitigen p-Wert von p < 0,05 vor.

Ergebnisse: Anthropometrische und hormonale Daten

Bei der Eingangsuntersuchung zeigt die Gesamtgruppe eine Hyperinsulinamie im oGTT, einen Hyperandrogenismus und ein erhöhtes Huft Taillen-Verhältnis (Tab. 1). Neun der 38 Patientinnen hatten unregelmäßige Menstruationsblutungen (> neun Zyklen pro Jahr, aber von unregelmäßiger Dauer) und 29 eine Oligo- oder Amenorrhö. 70 Prozent der Patientinnen hatten ein Verhältnis von LH zu FSH von über zwei, darunter auch jene neun Patientinnen mit unregelmäßigem Zyklus. Bei der Folgeuntersuchung hatten fünf jugendliche Frauen weiterhin eine Oligo- oder Amenorrhö. Bei der Folgeuntersuchung fand sich bei allen im Mittel ein unverändert erhöhter BMI (Tab. 1), jedoch konnte eine weitere Gewichtszunahme vermieden werden. Es kam zu keinen nennenswerten Veränderungen der Insulinsensitivität, gemessen am HOMA und ISI. Die SHBG-Spiegel stiegen signifikant in Folge der OCGabe an, was zu einem Abfall des freien Androgenindex führte (je p < 0,01). Die Querschnittsfläche der Muskulatur und des Fettgewebes blieben unverändert. Gleiches gilt für das Verhältnis von Hüft-zu- Taillenumfang. Beide Behandlungsoptionen wurden gut vertragen.

Tab. 1: Auxologische und serologische Daten sowie Informationen zur Körperzusammensetzung zu Beginn der Untersuchung und bei der Folgeuntersuchung: aufgeteilt nach Therapieoptionen (Daten als Mittelwert± Standardabweichung dargestellt)
Parameter Therapie:
Metformin
(n = 17)
Therapie:
Metformin und antiandrogenes OC
(n = 21)
  Erstuntersuchung Folgeuntersuchung Erstuntersuchung Folgeuntersuchung
Alter (Jahre) 14,59 ± 1,32 16,49 ± 1,32 15,25 ± 1,46 17,12 ± 1,44
BMI (kg/m²) 26,70 ± 4,57 26,55 ± 3,86 27,33 ± 5,51 26,35 ± 4,16
Größe (cm) 162,3 ± 6,9 162,8 ± 7,0 160,0 ± 7,0 160,7 ± 7,0
Hüft Taille-Ratio 0,86 ± 0,14 0,85 ±0,10 0,84 ± 0,08 0,81 ± 0,06
HOMA 3,80 ± 1,29 3,24 ± 1,69 4,28 ± 2,55 3,33 ± 2,23
ISI 2,47 ± 1,25 3,02 ± 1,38 2,22 ± 1,67 2,58 ± 1,58
Androstendione (ng/dl) 396 ± 95.4 381 ± 96 350 ± 89.3 297 ± 84
Testosteron (ng/dl) 67,88 ± 33,71 66,94 ± 22,5 67,35 ± 33,40 64,76 ± 31,67
DHEAS (?g/dl) 313,2 ± 34,1 349,5 ± 38,1 293,5 ± 26,4 277 ± 29
SHBG (nmol/l) 22,44 ± 8,11 41,97 ± 5,90 25,11 ± 9,54 125,9 ± 106,9 a,b
Muskelfläche (mm²) 2810 ± 483 2725 ± 466 2704 ± 549 2582 ± 549
Fettfläche (mm²) 1802 ± 528 1789 ± 423 1892 ± 643 1867 ± 660
(Abkürzungen: BMI = Body Mass Index, ISI = Insulinsensitivitäts-Index nach Matsuda, HOMA = Homeostatic
model assessment der Insulinsensitivität)
a signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bei der Folgeuntersuchung, p = 0.005 (Mann-Whitney Test)
b signifikanter Unterschied innerhalb der jeweiligen Therapiegruppe zwischen der Erst- und Folgeuntersuchung,
p < 0,001 (gepaarter Student t-Test)

Knochendichte und -geometrie

Bei Erstuntersuchung fand sich bei allen Patientinnen eine signifikant höhere trabekuläre (1,04 ± 1,2 Z-Wert) und kortikale (0,79 ± 1,2 Z-Wert) Dichte (jeweils p< 0,01 und p = 0,03) (Tab. 2). Die Gesamt- (0,62 ± 1,1 Z-Wert) und medulläre Querschnittsfläche (0,79 ± 1,3 Z-Wert) waren signifikant vergrößert im Vergleich zu der gesunden Referenzpopulation (je p = 0,001) (Abb. 1). Normalwerte fanden sich fur die Muskelquerschnittsfl äche (0,12 ± 1,70 Z-Wert), hingegen war die Griffstärke im Mittel deutlich vermindert (-1,60 ± 1,1 Z-Wert, p < 0,001). Im Vergleich der beiden Therapieoptionen fand sich bei der Folgeuntersuchung kein signifikanter Unterschied bezüglich der Knochendichteparameter, Knochengeometrie oder der Körperzusammensetzung. Im gepaarten t-Test zur Überprüfung von Veränderungen innerhalb der Therapieoption fanden sich ebenfalls keine signifikanten Veränderungen.

Tab. 2: Daten zur Knochenmineraldichte und Knochengeometrie bei Erst- und Folgeuntersuchung: aufgeteilt nach Therapieoptionen (Daten als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt)
Parameter
(Z-Werte)
Therapie:
Metformin
(n = 17)
Therapie:
Metformin und anti androgenes OC
(n = 21)
  Erstuntersuchung Folgeuntersuchung Erstuntersuchung Folgeuntersuchung
Gesamtfläche 0,69 ± 1,03* 0,53 ± 0,85* 0,57 ± 1,12* 0,38 ± 1,07
Kortikalisfläche 0,06 ± 0,91 0,15 ± 0,88 0,07 ± 1,02 -0,01 ± 1,02
medulläre Fläche 0,79 ± 1,44* 0,60 ± 1,09* 0,79 ± 1,20* 0,55 ± 1,23*
Gesamtdichte 0,46 ± 1,00 0,54 ± 1,31 0,45 ± 1,23 0,53 ± 1,09
trabekuläre Dichte 0,66 ± 1,40 0,42 ± 1,22 1,35 ± 1,14* 1,20 ± 1,47*
Kortikalisdichte 1,05 ± 1,44* 0,86 ± 1,47* 0,87 ± 1,64* 1,17 ± 1,22*
Muskelfläche 0,22 ± 1,60 -0,22 ± 1,81 -0,2 ± 1,47 -0,68 ± 1,87
Griffstärke -1,66 ± 1,34* -1,75 ± 1,01* -1,54 ± 0,99* -1,82 ± 0,93*
* signifikanter Unterschied im Vergleich zum gesunden Referenzkollektiv (p < 0,05) (Student t-Test)

Bestätigt sich die Hypothese?

Die beiden von uns eingesetzten Therapieoptionen zeigten vergleichbare Effekte auf die Entwicklung des BMI, das Hüft Taillen-Verhältnis, auf die Androgenspiegel sowie ISI. Nur ein niedrigerer freier Androgenindex war mit der zusätzlichen Gabe eines antiandrogenen OCs verbunden. Wir hatten einen negativen Effekt auf die Knochendichte und vor allem -geometrie postuliert. Auf der Basis unserer Daten und einem Beobachtungszeitraum von knapp zwei Jahren muss unsere Hypothese verworfen werden, da sich diesbezüglich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Therapieoptionen fanden. Alle Patientinnen zeigten typische Zeichen eines PCOS. Jedoch ist diese Diagnose in der Pubertät schwierig zu stellen, da es physiologischerweise zu einem Anstieg der Insulinresistenz kommt. Die ersten Zyklen sind anovulatorisch und die LH-Spiegel erhöht – alles Diagnostikkriterien für PCOS. Zudem kann eine auf den Zyklus abgestimmte Blutentnahme bei bestehender Amenorrhö nicht erfolgen. Zwei Drittel der Patientinnen hatten eine Insulinresistenz unabhängig vom Körpergewicht. Übergewicht und Adipositas tragen zu einem großen Prozentsatz der Menstruationsstörungen bei jungen Frauen bei.

Erhielten die Patientinnen zusätzlich ein antiandrogenes OC hatten sie signifikant höhere SHBG-Spiegel und niedrigere freie Androgene. Androgene wirken einerseits direkt und andererseits nach Konversion in Estron indirekt auf den Knochen ein. Querschnittsuntersuchungen konnten einen direkten Effekt der endogenen Androgene auf die Knochendichte und Knochenmasse von jungen Frauen belegen. Bei wachsenden Ratten stimulierten Androgene die periostale Knochenapposition. Übertragen auf unsere Untersuchung fanden wir bei den Jugendlichen mit PCOS eine verbreiterte Gesamt- und medulläre Querschnittsfläche. In einem Tiermodell führte die Gabe von Antiandrogenen sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Tieren zu einer verminderten Knochenmasse. Andererseits hatten junge Frauen mit Hirsutismus und Gabe von Flutamid (250 mg/Tag) keine Veränderungen der Knochengeometrie. Das stimmt auch mit unseren eigenen Daten einer unveränderten Knochenmasse und -geometrie unter Antiandrogenen überein. Die erhöhte trabekuläre und kortikale Dichte bei den PCOS-Patientinnen mögen Folge der Interaktion von Estrogenen und Androgenen sein. In einem Tiermodell kam es unter der Gabe von Estrogenen und Androgenen zu einer Zunahme der trabekulären Dichte bedingt durch eine vermehrte trabekuläre Fläche, dickere Trabekel und verstärkte Vernetzung sowie zu einer Verschiebung der kortikalen Dichte in höhere Houndsfield- Einheiten – als Surrogat einer stärkeren Mineralisation. Auch bei unseren Patientinnen fand sich eine höhere trabekuläre und kortikale Dichte. Die Insulinresistenz und damit verbundene Hyperinsulinämie mag hier ebenfalls eine Rolle spielen. Insulinresistenz und Hyperinsulinämie haben möglicherweise eine protektive Wirkung auf die Knochenentwicklung. Die weitgehend unveränderte Insulinsensitivität mag bei unseren Patientinnen zu den gleichbleibenden Ergebnissen der Knochendichte und Knochengeometrie beigetragen haben. Androgene steigern die Muskelmasse und Muskelkraft, was zu einer periostalen Knochenapposition führt. Im Gegenzug hierzu führt der Verlust an Muskelkraft zu einem Abbau von Knochenmasse. Trotz erhöhter Androgene war bei unserer PCOS-Population die Griffstärke deutlich vermindert. Es kam zu keiner signifikanten Veränderung der Muskelmasse und Griffstärke unter Therapie.

Fazit für die Praxis

Die eingesetzten therapeutischen Interventionen blieben auch ohne Folgen für die Knochenentwicklung. Da die Griffstärke als Surrogat der Muskelkraft vermindert war und blieb, könnte infolge dieser vermindert einwirkenden Kräfte die Knochenentwicklung jedoch langfristig beeinträchtigt sein. Langzeitdaten der Knochenentwicklung bei Jugendlichen und jungen Frauen erscheinen daher uns künftig notwendig, um die Wirkung verschiedener Therapieoptionen auf die Knochenentwicklung abschließend beurteilen zu können.

Korrespondenzadresse:

PD Dr. med. Susanne Bechtold-Dalla Pozza,
Universitätskinderklinik im Dr. von Haunerschen-Kinderspital
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