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Das Timing von Adrenarche und Pubarche ist abhängig von der ovariellen Integrität*
Gerhard Binder, David D. Martin, Roland Schweizer, C. Philipp Schwarze, Martin Elmlinger und Michael B. Ranke
Adrenarche
Die Adrenarche bezeichnet den Beginn der Nebennierenreifung beim Kind, die beim Mädchen durch einen Anstieg der adrenalen 17-Ketosteroid-Produktion ab etwa dem neunten Lebensjahr gekennzeichnet ist (1). Im Blut steigen zu diesem Zeitpunkt das Prohormon Dehydroepiandrosteron (DHEA) und seine sulfatierte Form (DHEAS) messbar an (2). 6-12 Monate später beobachten wir die Pubarche – den Beginn der Sekundärbehaarung – als Folge der Umwandlung von DHEA in das männliche Sexualhormon Testosteron.
Wie diese hormonelle Veränderung in den Nebennieren gesteuert wird, ist unklar. Ohne ACTH findet sie jedenfalls nicht statt (3,4).
Gonadarche
Normalerweise beginnt die Gonadarche der Ovarien ungefähr ein Jahr nach der Adrenarche. Da bei Störungen der Ovarien oder der Nebennieren eine partielle oder komplette Dissoziation von Adrenarche und Gonadarche beobachtet wurde (1, 2, 5-11), ging man bisher davon aus, daß beide Vorgänge voneinander unabhängig erfolgen.
Als erste beobachteten und beschrieben F. Albright et al. bei Mädchen mit Ullrich-Turner- Syndrom, daß die Adrenarche ohne Reifung der Eierstöcke (Pubertät) stattfinden kann (1). Über die Höhe der DHEA(S)-Spiegel beim Ullrich-Turner Syndrom lagen hingegen bisher widersprüchliche Angaben vor; die einen Untersucher fanden erhöhte, andere Untersucher erniedrigte Werte (5, 7, 8, 12,13).
In der vorliegenden Studie wurden die Veränderungen beim Ullrich-Turner-Syndrom an einem großen Kollektiv noch einmal systematisch erfasst.
Studie
Wir bestimmten die DHEAS-Serumspiegel (n = 867) longitudinal bei 111 Mädchen mit Ullrich- Turner-Syndrom in den Jahren zwischen 1990 und 2002. Bei 30 dieser Mädchen stellte sich die Pubertät spontan ein (spontane Thelarche vor dem 13. Lebensjahr), d.h. ihre FSH-Serumspiegel verblieben bei Werten unter 40 IU/L. Wir nahmen dies als klinisches und hormonelles Indiz einer vorhandenen ovariellen Restfunktion.
Bei 51 weiteren Mädchen trat die Thelarche nicht spontan vor dem 13. Geburtstag auf, und die FSH-Serumspiegel überstiegen 40 IU/L im Alter von 12-14 Jahren. Diese Konstellation definierten wir als primäres vollständiges ovarielles Versagen (POV).
Die übrigen Mädchen konnten aufgrund ihres jungen Alters bzw. aufgrund Nichterfüllung eines der Einschlusskriterien in keine der beiden Gruppen aufgenommen werden (n = 30).
Die DHEAS-, FSH- und LH-Serumspiegel wurden mit Hilfe eines Chemolumineszenz-Assays (Immulite, DPC Biermann GmbH, Germany) gemessen und mit den Referenzwerten von 322 gesunden Mädchen (Alter: 3-19 Jahre) verglichen (14).
Im Alter zwischen 5 und 17 Jahren hatten die Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom signifikant höhere DHEAS-Spiegel als gesunde Kontrollen (p < 0,01). Auch hatten die Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom und POV signifikant höhere DHEAS-Spiegel im Vergleich zu Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom und nachweislich vorhandener Restfunktion ihrer Ovarien (p < 0,01 in der Altersgrupppe 7-15 Jahre). Diese Diskrepanz in der Gruppe der Ullrich-Turner-Syndrom-Mädchen war durch eine prämature Adrenarche bei den Mädchen mit POV bedingt, bei denen der Anstieg der DHEAS-Serumspiegel (>1,1µmol/L) schon im mittleren Alter von 8,7 Jahren [80%-Konfidenz- Intervall: 7,4-9,7] erfolgte (Abb. 1). Dieser DHEAS-Anstieg passierte bei den Mädchen mit ovarieller Restfunktion erst 1,8 Jahre später und in der gesunden Kontrollgruppe erst 2,3 Jahre später (p = 0,005). Überraschenderweise hatten die Mädchen mit prämaturer Adrenarche eine im Vergleich mit den beiden anderen Gruppen deutlich verzögerte Pubarche, die im mittleren Alter von 13,1 Jahren (10,9-14,8) begann, also im Mittel mehr als 4 Jahre nach der Adrenarche.
Das Pubarche-Alter der Mädchen mit spontaner Pubertät lag bei 11,9 Jahren (10,5-13,3). Gesunde Mädchen haben ihre Pubarche hingegen im mittleren Alter von 11,6 Jahre (10,6-12,5) (15).
Zum Zeitpunkt der Pubarche selbst waren die DHEAS-Serumspiegel bei Mädchen mit POV im Mittel 1,75mal höher als bei Mädchen mit Restfunktion ihrer Ovarien (p < 0,001). Interessanterweise fanden sich schon in der Altersgruppe der 6 bis 8-jährigen Mädchen mit POV in der Mehrheit pathologisch erhöhte DHEAS-Spiegel (>1,1µmol/L), wohingegen die FSH-Spiegel nur bei einer Minderheit erhöht waren (> 10 IU/ml) (Abb. 2).
Diskussion
In der Vergangenheit wurden die Begriffe Adrenarche und Pubarche häufig synonym gebraucht (2, 8, 16,17). Allerdings beobachten wir bei Mädchen mit Pubertas praecox idiopathica nicht selten eine frühe Pubarche, lange vor der Adrenarche (7, 9). Das Gegenteil wurde für Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom berichtet (7,8).
Diese bisher größte longitudinale Untersuchung an 111 Mädchen mit Ullrich- Turner-Syndrom zur Beziehung von Adrenarche, Pubarche und ovarieller Funktion hat klar aufgezeigt, daß Mädchen mit POV eine dramatische zeitliche Dissoziation der „adrenalen Pubertät“ mit prämaturer Adrenarche (DHEAS-Anstieg) zeigen, aber eine sehr späte Pubarche haben.
Diese Dissoziation fand sich nicht bei den Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom, die spontan pubertierten, also noch eine Restfunktion ihrer Ovarien hatten.
Hieraus ergeben sich zwei Fragen:
- Warum verzögert sich bei Mädchen mit POV die Pubarche, obwohl doch gerade diese Mädchen relativ früh hohe DHEA(S)-Spiegel im Blut zeigen?
- Warum beginnt die Adrenarche verfrüht?
Zu 1: Die Sekundärbehaarung wird initialisiert durch die Aktivierung von Testosteron-Rezeptoren, deren Hauptliganden Testosteron und Dihydrotestosteron sind (18). Ein peripherer DHEARezeptor hingegen existiert nicht (19). Daher muß das Adrenarche-Hormon DHEAS über mehrere enzymatische Schritte erst zu Testosteron umgewandelt werden, damit Sekundärhaare wachsen. Diese Umwandlung geschieht im peripheren Gewebe, so z.B. in der Haut, im Fettgewebe und in der Muskulatur (20), aber auch in den Ovarien (21).
Unsere Daten weisen daraufhin, daß die Ovarien eine Hauptrolle bei der Umwandlung von DHEA(S) zu Testosteron spielen. Denn wenn die ovarielle Funktion beim Ullrich-Turner-Syndrom komplett fehlte (POV-Gruppe), waren sehr viel höhere, d.h. 1,75mal höhere DHEAS-Spiegel zur Initialisierung der Pubarche notwendig. Vermutlichüberschreitet somit die periphere Konversion von DHEAS zu Testosteron den physiologischen Schwellenwert für die Pubarche-Aktivierung erst bei deutlich höheren DHEAS-Spiegeln.
Zu 2: Der Initiator der Adrenarche, die morphologisch durch Wachstum und Differenzierung der Zona reticularis der NNR und funktionell durch eine hohe 17, 20-Lyase-Aktivität bei niedriger 3ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität charakterisiert ist (2), ist nach wie vor unbekannt: Bei den älteren Ullrich-Turner-Mädchen in unserer Studie korrelierten die erhöhten FSH- und LH-Serumspiegel sehr gut mit den DHEAS-Spiegeln. Zahlreiche In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen machen allerdings die Bedeutung der Gonadotropine als wesentliche Promotoren der Adrenarche mehr als unwahrscheinlich (5,9,22,25). So sahen auch wir bei mehreren Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom die Adrenarche in Abwesenheit erhöhter Gonadotropine.
Wir postulieren daher einen ovariellen Faktor, der eine direkte oder indirekte suppressive Wirkung auf den DHEASSerumspiegel hat. Möglicherweise sorgen die Ovarien, die DHEA zu Testosteron umwandeln können, für einen negativen Feedback zur Zona reticularis der NNR, deren Reifungsprozeß ein Kontinuum und nicht ein abrupter Vorgang ist. Das heißt: Bei Fehlen der Ovarfunktion können periphere Gewebe – Fettgewebe, Muskeln, Haut – erst bei höheren DHEAS-Spiegeln diese regulative Rolle wie auch die Bereitstellung von Testosteron für die Pubarche übernehmen.
Für die kinderärztliche Praxis ist wichtig, daß DHEAS im Vergleich zum FSH der bessere prediktive Marker für das vollständige ovarielle Versagen bei Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom ist.
Die Studie zeigt, daß entgegen dem alten Dogma eine Abhängigkeit zwischen beiden Entwicklungsvorgängen, d.h. der Adrenarche und der Gonadarche besteht: Die normale Regulation der Adrenarche und das Timing der Pubarche setzen ein funktionierendes Ovar voraus.
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Korrespondenzadresse:
PD Dr. med. Gerhard Binder,
Universitätsklinik
für Kinder- und Jugendmedizin,
Sektion
Pädiatrische Endokrinologie,
Hoppe-Seyler-Straße 1, 72076 Tuebingen,
Tel: 07071-
2987137, Fax: 07071 294157,
E-Mail:
*Kurztitel: Adrenarche und Pubarche
beim Turner Syndrom.
– Die Untersuchung
wurde mit dem Judith-Esser-Mittag-Preis 2004 ausgezeichnet und
im Jahre 2004 in englischer Sprache im
Journal of Endocrinology and Metabolism
(89; 1164-1168) veröffentlicht.